Клафоран® (Claforan ® )

Применяется парентерально в виде цефотаксима натрия, содержащего приблизительно 50,5 мг (2,2 мЭкв) натрия на 1 г активного цефотаксима. Приготовленный раствор имеет цвет от очень бледно-желтого до светло-янтарного в зависимости от концентрации и вида используемого растворителя, pH раствора обычно колеблется от 5 до 7,5.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Полусинтетический цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия для парентерального введения.

Цефотаксим оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий. Цефотаксим обладает активностью в присутствии некоторых бета-лактамаз, как пенициллиназ, так и цефалоспориназ, грамотрицательных и грамположительных бактерий.

Микробиология

Механизм резистентности. Резистентность к цефотаксиму обусловлена, прежде всего, гидролизом бета-лактамазами, изменениями в пенициллинсвязывающих белках и снижением проницаемости.

Чувствительность. Чувствительность к цефотаксиму зависит от географических условий и может меняться со временем. Цефотаксим проявляет активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже бактерий как in vitro , так и в клинических условиях.

Грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp. 1 , Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А), Streptococcus spp. (стрептококки группы Viridans).

Грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp., Citrobacter spp. 2 ; Enterobacter spp. 2 , Escherichia coli 2 , Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae) 2 , Morganella morganii 2 , Neisseria gonorrhoeae (включая бета-лактамазположительные и отрицательные штаммы), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis 2 , Proteus vulgaris 2 , Providencia rettgeri 2 , Providencia stuartii 2 , Serratia marcescens 2 .

1 Виды Enterococcus могут иметь природную резистентность к цефотаксиму.

2 Большинство из изученных бета-лактамазпродуцирующих и карбапенемазпродуцирующих штаммов резистентны к цефотаксиму.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides spp., включая некоторые штаммы Bacteroides fragilis, Clostridium spp. (большинство штаммов Clostridium difficile устойчивы), Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Имеются in vitro данные в отношении ряда микроорганизмов, однако клиническое значение этих данных неизвестно. Как минимум для 90% из указанных микроорганизмов in vitro уровни МПК меньше или равны эффективной концентрации для цефотаксима. Однако в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях эффективность цефотаксима при лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не установлена.

Грамотрицательные микроорганизмы: Providencia spp., Salmonella spp. (включая Salmonella typhi), Shigella spp.

Методы определения чувствительности микроорганизмов. По возможности лаборатории клинической микробиологии должны предоставлять врачам результаты тестов in vitro на чувствительность к антибактериальным ЛС, используемым в медицинских учреждениях, в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности внутрибольничных (нозокомиальных) и внебольничных патогенных микроорганизмов, для правильного подбора антибактериальных ЛС при лечении.

Методы разведения. Количественные методы используются для определения МПК противомикробных ЛС. Эти МПК дают оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. МПК следует определять с использованием стандартизированного метода исследования (разведения в бульоне или агаре). Значения МПК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.

Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, также дают предварительную оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны позволяет оценить чувствительность бактерий к этим соединениям. Для оценки чувствительности микроорганизмов размер зоны следует определять с помощью стандартизированного метода исследования (метод диффузии) с использованием бумажных дисков, пропитанных 30 мкг цефотаксима. Критерии интерпретации дисковой диффузии представлены в таблице 1.

Анаэробные методы. Для анаэробных микроорганизмов чувствительность к цефотаксиму в виде МПК может быть определена с помощью стандартизованного метода диффузии в агар. Полученные значения МПК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.

Критерии интерпретации теста на чувствительность для цефотаксима 1

1 Чувствительность стафилококков к цефотаксиму может быть вычислена из результатов тестов на чувствительность только пенициллина и цефокситина или оксациллина.

2 Haemophilus spp. включает только штаммы H.influenzae и H.parainfluenzae.

3 Отсутствие в настоящее время данных о резистентных штаммах не позволяет определить какую-либо категорию, кроме «Чувствительные». Если штаммы дают результаты МПК , отличные от таковых в категории «Чувствительные», они должны быть отправлены в референс-лабораторию для дополнительного тестирования.

4 Критерии интерпретации результатов диско-диффузионного метода для дисков с цефотаксимом против Streptococcus pneumoniae недоступны, однако штаммы пневмококков с диаметром зоны оксациллина >20 мм чувствительны (МПК ≤0,06 мкг/мл) к пенициллину и могут считаться чувствительными к цефотаксиму. Штаммы S.pneumoniae не следует относить к резистентным к пенициллину (цефотаксиму) или умеренно резистентным (имеющим промежуточную резистентность) только на основании диаметра зоны оксациллина ≤19 мм. МПК цефотаксима следует определять для штаммов с диаметром зоны оксациллина ≤19 мм.

5 Другие микроорганизмы, не относящиеся к Enterobacteriaceae, включают Pseudomonas spp. и другие неспорообразующие, неферментирующие глюкозу грамотрицательные бациллы (палочки), за исключением Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei и Stenotrophomonas maltophilia.

Категория «Чувствительные» означает, что противомикробное ЛС, вероятно, будет подавлять рост возбудителя, если достигнет необходимой для этого концентрации в очаге инфекции. Результат «Умеренно резистентный» указывает на неоднозначность, и если микроорганизм не полностью чувствителен к альтернативным, клинически приемлемым ЛС, тест следует повторить. Данная категория подразумевает возможность клинического применения в тех органах и тканях организма, где ЛС физиологически сконцентрировано, или в ситуациях, когда можно применять высокие дозы ЛС. Данная категория также обеспечивает буферную зону, которая предотвращает возникновение серьезных расхождений в интерпретации из-за небольших неконтролируемых технических факторов. Результат «Резистентные» указывает на то, что противомикробное ЛС вряд ли будет подавлять рост возбудителя (патогенного микроорганизма) при достижении концентрации, обычно наблюдаемой в очаге инфекции, и следует выбрать другую терапию.

Контроль качества. Стандартизированные методы тестирования на чувствительность требуют использования средств лабораторного контроля, а также достаточного опыта и квалификации сотрудника, выполняющего тест, для мониторинга и обеспечения точности и прецизионности измерений. Стандартный порошок цефотаксима должен обеспечивать диапазон значений МПК , указанный в таблице 2. Для диско-диффузионного метода с использованием диска, пропитанного 30 мкг цефотаксима, должны быть достигнуты критерии, указанные в таблице 2.

Допустимые диапазоны контроля качества для цефотаксима с использованием метода разведения эталонного агара

Фармакокинетика

После в/м введения однократной дозы цефотаксима 500 мг или 1 г здоровым добровольцам Cmax в сыворотке крови достигались в течение 30 мин, составляли 11,7 и 20,5 мкг/мл соответственно и снижались с T1/2 примерно 1 ч. После в/в введения 500 мг, 1 и 2 г цефотаксима наблюдалось дозозависимое повышение концентрации в сыворотке крови (Cmax — 38,9; 101,7 и 214,4 мкг/мл соответственно) без изменения T1/2 . Отсутствуют доказательства кумуляции после многократных в/в инфузий в дозе по 1 г каждые 6 ч в течение 14 дней, поскольку не наблюдается изменений сывороточного или почечного клиренса. Около 60% введенной дозы выводилось с мочой в течение первых 6 ч после начала инфузии.

Примерно 20–36% в/в введенной дозы 14 C-меченного цефотаксима выводится почками в виде неизмененного цефотаксима, 15–25% — в виде дезацетильного производного, основного метаболита, и около 20–25% — в виде двух других метаболитов (М2 и М3). Было показано, что дезацетильный метаболит оказывает бактерицидное действие, а метаболиты М2 и М3 бактерицидной активностью не обладают.

Однократную дозу 50 мг/кг цефотаксима вводили в виде в/в инфузии в течение 10–15 мин 29 новорожденным, сгруппированным по возрасту и массе тела при рождении. Средний T1/2 цефотаксима у младенцев с более низкой массой тела при рождении (≤1500 г), независимо от возраста, был выше (4,6 ч), чем средний T1/2 (3,4 ч) у младенцев, чей вес при рождении был более 1500 г. Средний клиренс в сыворотке крови также был меньше у детей с более низкой массой тела при рождении. Хотя различия в средних значениях T1/2 статистически значимы для массы тела, клинического значения они не имеют. Поэтому дозировка должна основываться исключительно на возрасте.

Лекарственное взаимодействие. Однократная в/в и пероральная дозы пробенецида (по 500 мг), а затем 2 пероральные дозы пробенецида по 500 мг с интервалом примерно в 1 ч, назначенные трем здоровым добровольцам мужского пола, получавшим непрерывную инфузию цефотаксима, повысили Css цефотаксима в плазме крови примерно на 80%. В другом исследовании пероральный прием пробенецида 500 мг каждые 6 ч шестью здоровыми добровольцами мужского пола, получавшими цефотаксим в дозировке 1 г в течение 5 мин, снизил общий клиренс цефотаксима приблизительно на 50%.

Кроме того, в исследовании, проведенном с участием 22 здоровых добровольцев, получавших цефотаксим и этанол, не было зарегистрировано дисульфирамоподобных реакций.

Канцерогенность, мутагенность

Долгосрочных исследований на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводилось. Цефотаксим не продемонстрировал признаков мутагенности в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы или в тесте Эймса.

Цефотаксим не оказывал влияния на фертильность крыс при п/к введении в дозах до 250 мг/кг/сут (0,2 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) или мышей при в/в введении в дозах до 2000 мг/кг/сут (0,7 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Показания к применению

Серьезные инфекции, вызванные чувствительными штаммами указанных микроорганизмов при перечисленных ниже заболеваниях:

- инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию, вызванные Streptococcus pneumoniae (ранее Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes 1 (стрептококки группы А) и другими стрептококками (за исключением энтерококков, например, Enterococcus faecalis), Staphylococcus aureus (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Escherichia coli, Klebsiella species, Haemophilus influenzae (включая штаммы, резистентные к ампициллину), Haemophilus parainfluenzae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens 1 , Enterobacter species, индолположительными Proteus species и Pseudomonas species (включая P.aeruginosa);

- инфекции мочевыводящих путей, вызванные Enterococcus species, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus 1 (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Citrobacter species, Enterobacter species, Escherichia coli, Klebsiella species, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris 1 , Providencia stuartii, Morganella morganii 1 , Providencia rettgeri 1 , Serratia marcescens и Pseudomonas species (включая P.aeruginosa); неосложненная гонорея (цервикальная/уретральная и ректальная), вызванная Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу;

- гинекологические инфекции, включая воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и тазовый целлюлит, вызванные Staphylococcus epidermidis, Streptococcus species, Enterococcus species, Enterobacter species 1 , Klebsiella species 1 , Escherichia coli, Proteus mirabilis, Bacteroides species (включая Bacteroides fragilis 1 ), Clostridium species, а также анаэробными кокками (включая Peptostreptococcus species и Peptococcus species) и Fusobacterium species (включая F.nucleatum 1 ). Цефотаксим, как и другие цефалоспорины, не обладает активностью в отношении Chlamydia trachomatis. Поэтому при применении его для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза, одним из предполагаемых возбудителей которых является C.trachomatis, необходимо добавить соответствующее ЛС с противохламидийным спектром действия;

- бактериемия/септицемия, вызванная Escherichia coli, Klebsiella species и Serratia marcescens, Staphylococcus aureus и Streptococcus species (включая S.pneumoniae);

- инфекции кожи и подкожной клетчатки, вызванные Staphylococcus aureus (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А) и другими стрептококками, Enterococcus species, Acinetobacter species 1 , Escherichia coli, Citrobacter species (включая C.freundii 1 ), Enterobacter species, Klebsiella species, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris 1 , Morganella morganii, Providencia rettgeri 1 , Pseudomonas species, Serratia marcescens, Bacteroides species и анаэробными кокками (включая Peptostreptococcus species 1 и Peptococcus species);

- внутрибрюшные инфекции, включая перитонит, вызванные Streptococcus species 1 , Escherichia coli, Klebsiella species, Bacteroides species и анаэробными кокками (включая Peptostreptococcus species 1 и Peptococcus species 1 ), Proteus mirabilis 1 и Clostridium species 1 ;

- инфекции костей и/или суставов, вызванные Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus species (включая S.pyogenes 1 ), Pseudomonas species (включая P.aeruginosa 1 ) и Proteus mirabilis 1 ;

- инфекции ЦНС , например менингит и вентрикулит, вызванные Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae 1 и Escherichia coli 1 .

1 Эффективность в отношении микроорганизма в данной системе органов изучалась менее чем при 10 инфекциях. Хотя многие штаммы энтерококков (например, S.faecalis) и Pseudomonas species резистентны к цефотаксиму натрия in vitro , цефотаксим успешно применяется для лечения пациентов с инфекциями, вызванными чувствительными микроорганизмами. Перед началом терапии необходимо получить образцы бактериологической культуры для выделения и идентификации возбудителей инфекции и определения их чувствительности к цефотаксиму. Терапию можно начать до получения результатов исследования чувствительности, однако после получения результатов следует соответствующим образом скорректировать антибиотикотерапию. В некоторых случаях подтвержденного или предполагаемого грамположительного или грамотрицательного сепсиса, или у пациентов с другими серьезными инфекциями, с не идентифицированным возбудителем, цефотаксим может применяться одновременно с аминогликозидами. Применяемая дозировка должна соответствовать рекомендованной в инструкциях на применяемые антибиотики и может зависеть от тяжести инфекции и состояния пациента. Следует тщательно контролировать функцию почек, особенно при назначении более высоких доз аминогликозидов или при длительной терапии, из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Возможно усиление нефротоксичности при одновременном применении цефотаксима с аминогликозидами.

Профилактика

Предоперационное применение цефотаксима снижает частоту возникновения некоторых инфекций у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам (например, абдоминальной или вагинальной гистерэктомии, операциям на ЖКТ и мочеполовой системе), которые могут быть классифицированы как контаминированные или потенциально контаминированные. У пациентов, которым проводится кесарево сечение, интраоперационное (после пережатия пуповины) и послеоперационное применение цефотаксима может снизить частоту некоторых послеоперационных инфекций. Эффективность применения при проведении плановой операции зависит от времени введения ЛС. Для достижения эффективной концентрации в тканях цефотаксим следует вводить за 30 мин или 1,5 ч до операции. Для пациентов, которым предстоит операция на ЖКТ , рекомендуется предоперационная подготовка кишечника путем механического очищения, а также с помощью неабсорбируемого антибиотика (например, неомицин). При наличии признаков инфекции необходимо получить образцы для культивирования и идентификации возбудителя, чтобы начать соответствующую терапию. Для снижения развития лекарственно-резистентных микроорганизмов и сохранения эффективности цефотаксима и других антибактериальных ЛС цефотаксим следует применять только для лечения или профилактики тех инфекций, которые вызваны или предположительно вызваны чувствительными бактериями. При наличии информации о культуре и чувствительности микроорганизмов, следует учитывать ее при выборе или коррекции антибактериальной терапии. При отсутствии такой информации эмпирическому выбору терапии могут способствовать местные эпидемиологические данные и данные об особенностях чувствительности.