Инструкция по применению АПИДРА ® (APIDRA ® )

Вспомогательные вещества: метакрезол (m-крезол), трометамол, натрия хлорид, полисорбат 20, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота концентрированная, вода д/и.

10 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.3 мл - картриджи бесцветного стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.3 мл - картриджи бесцветного стекла (5) в шприц-ручках СолоСтар - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Инсулин глулизин является рекомбинантным аналогом человеческого инсулина, который по силе действия равен стандартному человеческому инсулину. Действие инсулина глулизина наступает быстро, длительность действия короче, чем у стандартного человеческого инсулина.

Наиболее важным действием инсулина и аналогов инсулина, включая инсулин глулизин, является регуляция обмена глюкозы. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями, особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью, а также подавляя продукцию глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах, протеолиз и усиливает синтез белка.

Исследования, проведенные у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом, показали, что при п/к введении инсулин глулизин начинает действовать быстрее и имеет меньшую продолжительность действия, чем стандартный человеческий инсулин. При п/к введении гипогликемический эффект начинается развиваться в течение 10-20 мин. При в/в введении гипогликемические эффекты инсулина глулизина и стандартного человеческого инсулина одинаковы по интенсивности. Одна единица инсулина глулизина имеет такую же гипогликемическую активность, как и одна единица стандартного человеческого инсулина.

В исследовании с участием 18 пациентов мужского пола в возрасте 21-50 лет с сахарным диабетом 1 типа, инсулин глулизин в интервале терапевтических доз 0.075-0.15 ЕД/кг оказывал пропорциональное дозе гипогликемическое действие, подобно человеческому инсулину, при использовании в дозах 0.3 ЕД/кг и выше отмечено уменьшение пропорциональности усиления гипогликемического действия при повышении дозы.

Инсулин глулизин оказывает действие в 2 раза быстрее, чем стандартный человеческий инсулин и заканчивает гипогликемическое действие примерно на 2 ч раньше, чем стандартный человеческий инсулин.

В исследовании фазы I у пациентов с сахарным диабетом типа 1 оценивались гипогликемические профили инсулина глулизина и растворимого человеческого инсулина, вводившихся п/к в дозе 0.15 МЕ/кг в разное время по отношению к стандартному 15-минутному приему пищи. Результаты исследования показали, что инсулин глулизин, введенный за 2 мин до приема пищи, обеспечивал такой же контроль уровня глюкозы после еды, что и стандартный человеческий инсулин, введенный за 30 мин до приема пищи. При введении за 2 мин до приема пищи инсулин глулизин обеспечивал лучший контроль уровня глюкозы после еды, чем растворимый человеческий инсулин, введенный за 2 мин до приема пищи. Инсулин глулизин, введенный через 15 мин после начала приема пищи, давал такой же контроль уровня глюкозы после еды, что и растворимый человеческий инсулин, вводимый за 2 мин до приема пищи.

Исследование I фазы, проводившееся с инсулином глулизином, инсулином лизпро и стандартным человеческим инсулином у группы пациентов с ожирением, показало, что инсулин глулизин сохраняет свои свойства быстродействующего вещества. В этом исследовании время достижения 20% от общей AUC составляло 114 мин для инсулина глулизина, 121 мин для инсулина лизпро и 150 мин для стандартного человеческого инсулина, а AUC 0-2 ч , отражающее раннюю гипогликемическую активность, составляло 427 мг×кг -1 для инсулина глулизина, 354 мг×кг -1 для инсулина лизпро, и 197 мг×кг -1 для стандартного человеческого инсулина.

В другом исследовании I фазы, проводившимся с инсулином глулизином и инсулином лизпро в популяции из 80 субъектов с широким диапазоном индексов массы тела (18-46 кг/м 2 ), но не страдавших сахарным диабетом, было наглядно показано, что быстрое развитие действия, как правило, сохраняется в широком диапазоне индексов массы тела, тогда как гипогликемический эффект снижается с увеличением степени ожирения.

AUC общей средней скорости всасывания глюкозы в промежутке между 0 и 1 часом равнялась 102±75 мг/кг и 158±100 мг/кг при дозах 0.2 и 0.4 ЕД/кг инсулина глулизина, и 83.1±72.8 мг/кг и 112.3±70.8 мг/кг при дозах 0.2 и 0.4 ЕД/кг инсулина глулизина, соответственно.

• 0.81;
• 0.95 (р<0.01)], было доказано, что инсулин глулизин эффективно контролирует постпрандиальное изменение содержания глюкозы в крови.

Сахарный диабет 1 типа, взрослые

В 26-недельном клиническом исследовании фазы III, в котором проводилось сравнение инсулина глулизина с инсулином лизпро, вводившимися п/к незадолго до еды (за 0-15 мин) больным сахарным диабетом 1 типа, использующим в качестве базального инсулина инсулин гларгин, инсулин глулизин был сопоставим с инсулином лизпро в отношении контроля уровня глюкозы, который оценивался по изменению концентрации гликированного гемоглобина (HbA 1С ) от исходного уровня до конечного показателя. Наблюдались сопоставимые значения концентрации глюкозы в крови, определяемые путем самоконтроля. При введении инсулина глулизина, в отличие от лечения инсулином лизпро, не потребовалось повышения дозы базального инсулина.

12-недельное клиническое исследование III фазы, проведенное у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, получавших в качестве базальной терапии инсулин гларгин, показало, что эффективность введения инсулина глулизина непосредственно после приема пищи была сопоставима с таковой при введении инсулина глулизина непосредственно перед приемом пищи (за 0-15 мин) или стандартного человеческого инсулина (за 30-45 мин до еды).

Среди пациентов, выполнивших протокол исследования, в группе пациентов, получавших перед едой инсулин глулизин, наблюдалось достоверно большее снижение HbA 1С по сравнению с группой пациентов, получавших стандартный человеческий инсулин.

Сахарный диабет 1 типа, дети и подростки

• n=9;
• 6-7лет: n=32 и 8-11 лет: n=149) и подросткам (12-17 лет: n=382), с сахарным диабетом 1 типа и использовавшим инсулин гларгин или НПХ-инсулин (инсулин-изофан) в качестве базального инсулина. Инсулин глулизин был сопоставим с инсулином лизпро по уровню гликемического контроля, что выражалось в изменении величины гликированного гемоглобина (выражаемого как эквивалент HbA 1С ) от исходного до конечного показателя и в показателях глюкозы крови, измерявшихся самими больными.

Клиническая информация по назначению Апидры детям младше 6 лет ограничена.

Сахарный диабет 2 типа, взрослые

26-недельное клиническое исследование фазы III с последовавшим за ним 26-недельным продолжением в виде исследования безопасности было проведено сравнение инсулина глулизина (за 0-15 мин до приема пищи) со стандартным человеческим инсулином (за 30-45 мин приема пищи), которые вводились п/к пациентам с сахарным диабетом 2 типа, кроме этого использующих в качестве базального НПХ-инсулин. Средний индекс массы тела пациентов составлял 34.55 кг/м 2 . Было показано, что инсулин глулизин сопоставим со стандартным человеческим инсулином в отношении изменений концентраций HbA 1С через 6 мес лечения по сравнению с исходным уровнем (-0.46% для инсулина глулизина и -0.30% для стандартного человеческого инсулина, p=0.0029) и через 12 мес лечения по сравнению с исходным уровнем (-0.23% для инсулина глулизина и -0.13% для стандартного человеческого инсулина, различие статистически недостоверно). В этом исследовании большинство пациентов (79%) смешивали свой инсулин короткого действия с НПХ-инсулин непосредственно перед инъекцией. 58 пациентов на момент рандомизации использовали пероральные гипогликемические препараты и получили инструкции по продолжению их использования в той же дозе.

Расовое происхождение и пол

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых не было показано различий в отношении безопасности и эффективности инсулина глулизина при анализе подгрупп, выделенных по расовому происхождению и полу.

Фармакокинетика

В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагина человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту обеспечивает ускорение абсорбции инсулина глулизина из места инъекции.

В исследовании с участием 18 пациентов мужского пола в возрасте 21-50 лет с сахарным диабетом 1 типа, инсулин глулизин проявлял пропорциональность дозе при ранней, максимальной и общей экспозиции в дозовом интервале от 0.075 до 0.4 ЕД/кг.

Всасывание и распределение

Фармакокинетические профили у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа продемонстрировали, что абсорбция инсулина глулизина была приблизительно в 2 раза быстрее с достижением C max примерно в 2 раза большей, по сравнению со стандартным человеческим инсулином.

В исследовании, проведенном у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, после п/к введения инсулина глулизина в дозе 0.15 ЕД/кг С max достигалась через 55 мин и составляла 82±1.3 ЕД/мл по сравнению с C max стандартного человеческого инсулина, которая достигалась через 82 мин и составляла 46±1.3 ЕД/мл. Среднее время присутствия в плазме крови у инсулина глулизина было короче (98 мин), чем у стандартного человеческого инсулина (161 мин).

В исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 после п/к введения инсулина глулизина в дозе 0.2 ЕД/кг С max составляла 91 мкЕД/мл (от 78 до 104 мкЕД/мл).

При п/к введении инсулина глулизина в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо (область дельтовидной мышцы) абсорбция была более быстрой при введении в переднюю брюшную стенку по сравнению с введением препарата в бедро. Скорость абсорбции из области дельтовидной мышцы была промежуточной. Абсолютная биодоступность инсулина глулизина (70%) в разных местах введения была схожей и имела низкую вариабельность у одного и того же пациента (коэффициент вариабельности - 11%).

В другом исследовании I фазы с введением инсулина глулизина и инсулина лизпро 80 субъектам, интервал индексов массы тела которых находился в широких пределах (18-46 кг/м 2 ), было доказано, что быстрая абсорбция и общая экспозиция, как правило, сохранялись во всем широком интервале индексов массы тела.

Момент 10% общей экспозиции инсулином был достигнут, примерно, на 5-6 мин быстрее в случае инсулина глулизина.

Распределение и выведение

Распределение и выведение инсулина глулизина и стандартного человеческого инсулина после в/в введения являются сходными; V d составляет 13 л и 22 л, T 1/2 - 13 и 18 мин соответственно.

• при этом T 1/2 равен 42 мин по сравнению с T 1/2 растворимого человеческого инсулина 86 мин. При перекрестном анализе исследований инсулина глулизина, как у здоровых лиц, так и у лиц с сахарным диабетом 1 и 2 типа, T 1/2 находился в диапазоне от 37 до 75 мин.

Инсулин глулизин продемонстрировал медленное образование связей с плазменными белками, аналогично человеческому инсулину.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В клиническом исследовании, проведенном у лиц без сахарного диабета с широким диапазоном функционального состояния почек (КК более 80 мл/мин, 30-50 мл/мин, менее 30 мл/мин), быстрота наступления эффекта инсулина глулизина в целом сохранялась. Однако при нарушении функции почек возможно снижение потребности в инсулине.

У пациентов с нарушениями функции печени фармакокинетические показатели не изучались.

Имеются очень ограниченные данные по фармакокинетике инсулина глулизина у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина глулизина были исследованы у детей (7-11 лет) и подростков (12-16 лет) с сахарным диабетом 1 типа. В обеих возрастных группах инсулин глулизин быстро абсорбируется, при этом время достижения и величина С max подобны таковым у взрослых. Как и у взрослых при введении непосредственно перед тестом с приемом пищи инсулин глулизин обеспечивает лучший контроль глюкозы крови после еды, чем стандартный человеческий инсулин. Повышение концентрации глюкозы в крови после еды (AUC 0-6 ч ) составляло 641 мг×ч×дл -1 для инсулина глулизина и 801 мг×ч×дл -1 для стандартного человеческого инсулина.