Инструкция по применению ЭБЕРПРОТ-П (HEBERPROT-P)

Порошок лиофилизированный для приготовления инъекционного раствора белого цвета, в виде пористой массы, без видимых частиц.

1 фл. эпидермальный фактор роста человеческий рекомбинантный 0.075 мг

Вспомогательные вещества: сахароза, декстран 40, натрия дигидрофосфата дигидрат, динатрия гидрофосфат безводный.

75 мкг - флаконы из боросиликатного стекла (тип I) (1) - пачки картонные.75 мкг - флаконы из боросиликатного стекла (тип I) (6) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) - пептид, состоящий из 53 аминокислот, с молекулярной массой 6045 дальтон и изоэлектрической точкой 4.6. Стимулирует пролиферацию фибробластов и эпителиальных клеток. Invitroобладает митогенной активностью в отношении эпидермальных и гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и кератиноцитов.

Первоначально было открыто, что при парентеральном введении ЭФР новорожденным мышам, у животных начиналось преждевременное прорезывание зубов и открытие век. У человека ЭФР обнаружен в моче, а также найден в крови, молоке, слюне, желудочном и панкреатическом соке, околоплодной и семенной жидкостях.

ЭФР регулирует рост, дифференцировку и метаболизм некоторых клеток; стимулирует миграцию и пролиферацию фибробластов, что способствует синтезу и накоплению коллагена. Является хемоаттрактантом и митогеном для эндотелиальных и эпителиальных клеток.

ЭФР оказывает свое действие путем связывания со специфическим рецептором на мембране клеток-мишеней, который представляет собой гликопротеин с тирозинкиназной активностью. Этот рецептор присутствует в некоторых клеточных линиях человека, за исключением гемопоэтических клеток и относительно широко присутствует в коже.

• а) способствует восстановлению проводимости двигательного нерва спустя 60 дней с момента травмы (после 20-дневного назначения рчЭФР);
• б) способствует восстановлению аксонов и миелина, предотвращает или ослабляет изменения предполагающие дистрофию (дегенерацию) аксонов;
• в) предотвращает или замедляет возникновение трофических изменений мягких тканей конечностей (кожи и придатков), например, появление подошвенной язвы и некроз пальцев.

Результаты исследований, проведенные на грызунах с гиподермальными ожогами и мультиорганным поражением, вызванными тиоацетамидом, показали, что внутрибрюшинное введение рекомбинантного человеческого ЭФР в дозе 30 мкг/кг снижает частоту летальности и повреждений ЖКТ и почек в сравнение с группой контроля. При проведении исследования на модели повреждения печени и ишемии/реперфузии почки, защитный эффект наблюдался в дозе 500 и 750 мкг/кг при перитонеальном введении. При этом в экспериментальной группе наблюдалось снижение малоновых диальдегидов, маркеров антиоксидантного стресса.

Результаты биопсии грануляционной ткани пациентов, получавших лечение Эберпрот-П, показали неоангиогенез микроциркуляторного русла в случае ишемического повреждения, и пролиферацию при нейропатическом повреждении.

Доклинические исследования безопасности

Проведенные доклинические исследования безопасности (острая токсичность, хроническая токсичность, генотоксичность, влияние на репродуктивную функцию) не обнаружили специфического отрицательного влияния препарата.

Фармакокинетика

Физиологические уровни ЭФР в плазме не обнаруживаются, но тромбоциты содержат значительное его количество (около 500 пкмоль/10 12 тромбоцитов). После коагуляции концентрация рекомбинантного человеческого ЭФР достигает 130 пкмоль/л, что достаточно, чтобы вызвать митоз и клеточную миграцию.

Исследования фармакокинетического профиля, распределения в органах и путей выведения проводились на крысах и собаках после однократного местного и в/в введения. Наиболее высокий уровень препарата обнаруживался в почках, печени, коже и желудке. Через 96 ч 78% препарата было обнаружено в моче. Кинетика рчЭФР после в/в введения характеризуется быстрой фазой распределения с последующей медленной элиминацией, как в крови, так и в плазме. Таким образом, почки и печень - два основных органа, ответственных за фазу быстрого распределения. Концентрации препарата в крови всегда ниже, чем в плазме. Препарат не распределяется в клеточной фракции крови, что, предположительно, связано с отсутствием рецепторов у этих клеток. Перед выведением препарат подвергается метаболизму. Предполагается, что почки являются основным путем прохождения и метаболизма препарата, после чего он выводится из организма с мочой. При местном применении препарат слабо проникал в кровоток животных, как с неповрежденной кожи, так и с пораженными кожных покровов.

При введении Эберпрот-П в дозе 25 мкг и 75 мкг 3 раза в неделю пациентам с диабетической язвой стопы (1 и 2 степень по шкале Вагнера) в очаг поражения C max в плазме достигалась через 5-15 мин после введения. Полная элиминация препарата достигалась через 2 ч. Среднее значение AUC при введении препарата в дозе 25 мкг составило 85.1 пг×ч/мл как после первой инъекции (период I), так и после 15 назначений (период II), тогда как для 75 мкг значения AUC были 197.8 и 243 пг×ч/мл в I и II периоды, соответственно. Это означает, что при многократном введении не происходит накопления препарата.

Величина дозы, измеренная в течение часа, не влияет на период полувыведения и среднее время удержания препарата (MRT). В основной группе, по сравнению с группой плацебо, не отмечалось увеличения элиминации препарата с мочой, следовательно, количество препарата в моче аналогично эндогенному продукту. Результаты исследования показали, что полное закрытие язв наблюдалось у 87.5% пациентов после 12 недель лечения препаратом в дозах 25 и 75 мкг.

Показания к применению

Режим дозирования

Препарат следует применять одновременно с сопутствующей терапией при язве диабетической стопы, с соответствующей хирургической обработкой раны, уменьшением зон давления и регулярным лечением. Перед применением препарата также необходимо установить диагноз и провести своевременное лечение инфекции язвы. При подозрении на злокачественность ран необходимо провести биопсию, чтобы исключить наличие неоплазии.

Рекомендуемая доза препарата - 75 мкг препарата, разведенного в 5 мл воды для инъекций, 3 раза в неделю в виде инъекций около и внутрь раны. Лечение продолжают до полной грануляции пораженного участка, закрытия пораженного участка трансплантантом, или в течение максимального периода - 8 недель.

Лечение следует прекратить при образовании грануляционной ткани, полностью покрывающей всю рану, или уменьшении размера раны до менее 1 см 2 .

После окончания лечения продолжают инфильтрацию в край язвы иглами 12.7 мм (26Gx1/2’’)а в случае глубокого поражения используют иглы 25 мм (24Gx1/2’’)Прежде всего, необходимо инфильтрировать чистые зоны раны и поэтому следует менять иглы при смене мест ввода для предотвращения передачи сепсиса с одного места в другое. После этого рану накрывают марлей, смоченной в физиологическом растворе, для поддержания необходимой влажности и стерильности.

Если после 3 недель непрерывного лечения не образуется грануляционная ткань, формирующая ложе язвы, необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть факторы, замедляющие заживление (остеомиелит, местная инфекция или нарушения обмена веществ).

Побочные действия

При проведении клинических исследований, из 345 пациентов у 196 после приема препарата Эберпрот-П наблюдалось развитие побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями были боль и жжение в месте инъекции, озноб, дрожь, местная инфекция, повышение температуры тела (лихорадка).

Доля пациентов с побочными реакциями >1.0% Побочная реакция Доза препарата Эберпрот-П Плацебо (n=48) 25 мкг (n=181) 75 мкг (n= 116) Боль в месте инъекции 28(15.5%) 21(18.1%) 20(41.7%) Жжение в месте инъекции 25(13.8%) 26(22.4%) 14(29.2%) Дрожь 17(9.4%) 37(31.9%) 2(4.2%) Местная инфекция 17(9.4%) 37(31.9%) 2(4.2%) Озноб 18(9.9%) 21(18.1%) 9(18.8%) Лихорадка 14(7.7%) 32(27.6%) 1(2.1%) Анемия 17(9.4%) 9(7.8%) 6(12.5%) Боль в пораженной конечности 5(2.8%) 6(5.2%) 5(10.4%) Тошнота 4(2.2%) 9(7.8%) 0(0%) Головная боль 3(1.7%) 5(4.3%) 2(4.2%) Рвота 4(2.2%) 3(2.6%) 1(2.1%) Артериальная гипертензия 3(1.7%) 3(2.6%) 0(0%) Отечность пораженной конечности 6(3.3%) 1(0.9%) 0(0%) Стенокардия 3(1.7%) 2(1.7%) 0(0%) Одышка 1(0.6%) 2(1.7%) 1(2.1%) Диарея 1(0.6%) 3(2.6%) 0(0%) Панникулит 0(0%) 2(1.7%) 2(4.2%) Местная грибковая инфекция 1(0.6%) 3(2.6%) 0(0%)

В следующей таблице показана общая частота возникновения побочных реакций у пациентов из клинических испытаний препарата Эберпрот-П в зависимости от частоты их развития, а также органа/системы.