Антарис® (2 мг)

Таблетки по 2 мг – лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, натрия крахмала гликолят, магния или кальция стеарат, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172), индигокармин (E 132)

Таблетки по 3 мг – лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, натрия крахмала гликолят, магния или кальция стеарат, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е 172)

Таблетки по 4 мг – лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, натрия крахмала гликолят, магния или кальция стеарат, натрия лаурилсульфат, индигокармин (E 132)

Таблетки по 1 мг розового цвета, продолговатой диплоидной формы, с риской по обеим сторонам и гравировкой «H» и «S» на одной стороне.

Таблетки по 2 мг зеленоватого цвета, продолговатой диплоидной формы, с риской по обеим сторонам и гравировкой «H» и «S» на одной стороне.

Таблетки по 3 мг кремового цвета, продолговатой диплоидной формы, с риской по обеим сторонам и гравировкой «H» и «S» на одной стороне.

Таблетки по 4 мг голубого цвета, продолговатой диплоидной формы, с риской по обеим сторонам и гравировкой «H» и «S» на одной стороне.

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Производные сульфонилмочевины. Глимепирид

Код АТХ А10ВВ12

Фармакокинетика

Глимепирид характеризуется полной биодоступностью после перорального приёма. Приём пищи не оказывает значительного воздействия на всасывание препарата, сопровождаясь лишь незначительным снижением скорости всасывания. Максимальные концентрации в сыворотке крови (Cmax) достигаются приблизительно через 2,5 часа после перорального приёма (составляя в среднем 0,3 мкг/мл при многократном приёме в дозе 4 мг в сутки), демонстрируя линейную зависимость между дозой и значениями Cmax и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени).

Глимепирид обладает очень низким объёмом распределения (примерно 8,8 литров), приблизительно соответствующим пространству распределения альбумина; высокой степенью связывания с белками (> 99%) и низким клиренсом (примерно. 48 мл/мин.). В доклинических исследованиях наблюдается выделение глимепирида в грудное молоко. Глимепирид способен проходить через плаценту. Степень проникновения через гематоэнцефалический барьер – низкая.

Биотрансформация и выведение

Средний доминантный период полувыведения из сыворотки, представляющий важность для сывороточных концентраций в условиях многократного применения, составляет приблизительно 5-8 часов. После приёма препарата в высоких дозах были отмечены несколько более продолжительные периоды полувыведения. После однократного приёма меченного радиоактивным изотопом глимепирида 58% радиоактивности выявлялось в моче и 35% в фекалиях. Неизменённое вещество в моче не обнаруживалось. В моче и фекалиях были выявлены два метаболита, вероятнее всего, являющиеся продуктами печёночного метаболизма (основной фермент CYP2C9): гидроксипроизводное и карбоксипроизводное. После перорального приёма глимепирида терминальные периоды полувыведения этих метаболитов составляли 3-6 и 5-6 часов соответственно.

Сравнение результатов, полученных при однократном и многократном приёме в режиме один раз в сутки, не выявило значительных различий в параметрах фармакокинетики, характеризовавшихся очень низкой интраиндивидуальной вариабельностью значений. Значительного накопления глимепирида не наблюдалось.

Значения параметров фармакокинетики были сходными у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (старше 65 лет) пациентов. У пациентов с низким клиренсом креатинина была отмечена тенденция к повышению клиренса глимепирида и снижению средних сывороточных концентраций, по всей вероятности, обусловленная более быстрым выведением из-за более низкой степени связывания с белками. Кроме того, отмечено ухудшение почечного выведения двух основных метаболитов. В целом, дополнительного риска накопления препарата у этих пациентов не ожидается.

Значения фармакокинетических параметров у пяти не страдающих диабетом пациентов после хирургической операции на желчных протоках были сходными с наблюдаемыми у здоровых индивидуумов.

Фармакодинамика

Глимепирид является активным при пероральном применении гипогликемическим средством, относящимся к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Действие глимепирида заключается, главным образом, в стимуляции секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Как и в случае с другими производными сульфонилмочевины, данный эффект основан на увеличении ответа бета-клеток поджелудочной железы на раздражение физиологическими уровнями глюкозы. Кроме того, глимепирид, по всей видимости, обладает выраженным экстрапанкреатическим действием, также характерным для других производных сульфонилмочевины.

Производные сульфонилмочевины регулируют секрецию инсулина путем закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов бета-клеточных мембран. Закрытие калиевых каналов вызывает деполяризацию бета-клеток и путем открытия кальциевых каналов приводит к увеличению поступления кальция в клетки. Это приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза.

Глимепирид с высокой замещающей скоростью связывается с белком клеточной мембраны бета-клеток, который ассоциируется с АТФ-чувствительными калиевыми каналами, но отличается от обычного места связывания сульфонилмочевины.

Экстрапанкреатические эффекты заключаются, например, в улучшении чувствительности периферических тканей к инсулину и снижении степени потребления инсулина печенью.

Усвоение поступающей из крови глюкозы периферическими мышечными и жировыми тканями происходит за счёт особых транспортных белков, размещающихся в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в этих тканях является этапом, ограничивающим скорость использования глюкозы тканями. Глимепирид очень быстро увеличивает число активных молекул-переносчиков глюкозы в клеточных мембранах мышечных и жировых клеток, что приводит к стимулированному усвоению глюкозы.

Глимепирид усиливает активность специфической гликозил-фосфатидилинозитол-фосфолипазы С, что может быть коррелировано с вызванным лекарственным веществом липогенезом и гликогенезом в отдельных жировых и мышечных клетках. Глимепирид подавляет продукцию глюкозы в печени за счёт повышения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который, в свою очередь, ингибирует процессы глюконеогенеза.

У здоровых индивидов минимальная эффективная пероральная доза составляет приблизительно 0,6 мг. Глимепирид характеризуется дозозависимым и воспроизводимым действием. Физиологический ответ на сильные физические нагрузки, снижение секреции инсулина, на фоне применения глимепирида сохраняется.

Значительных различий в характере действия при приёме лекарственного препарата за 30 минут и непосредственно перед едой не наблюдалось. У пациентов с сахарным диабетом достаточный метаболический контроль в течение 24 часов может быть достигнут при применении препарата один раз в сутки.

Гидроксиметаболит глимепирида, хотя и вызывал небольшое, но достоверное снижение уровней глюкозы в сыворотке у здоровых индивидов, отвечает лишь за незначительную часть общего эффекта лекарственного препарата.

Комбинированная терапия в сочетании с метформином

В одном исследовании у пациентов с недостаточным контролем на метформине в максимальных дозах при сопутствующем применении глимепирида продемонстрировано улучшение метаболического контроля по сравнению с монотерапией метформином.

Комбинированная терапия с инсулином

На данный момент имеются достаточно ограниченные данные о комбинированной терапии в сочетании с инсулином. Пациентам с недостаточным контролем заболевания на максимальной дозе глимепирида может быть назначена сопутствующая инсулинотерапия. В двух исследованиях комбинированная терапия сопровождалась улучшением метаболического контроля, аналогичным наблюдаемому на фоне монотерапии инсулином; однако при этом для комбинированной терапии требовалось использование более низкой средней дозы инсулина.

Педиатрическая популяция: данные по применению глимепирида у детей до 8 лет отсутствуют. Данные по применению глимепирида в качестве монотерапии у детей от 8 до 17 лет ограничены. Доступные данные по безопасности и эффективности недостаточны для применения у детей, следовательно применение у педиатрической популяции не рекомендуется.

- для лечения сахарного диабета 2 типа, когда только диета, физические упражнения и снижение веса не обеспечивают достаточного контроля заболевания.

Для перорального приёма.

Основой успешного лечения сахарного диабета являются надлежащая диета, регулярные физические упражнения, а также постоянные проверки соответствующих параметров крови и мочи. Таблетки или инсулин не отменяют необходимости соблюдения рекомендованной пациенту диеты. Дозировка определяется по результатам анализов уровней глюкозы в крови и моче.

Начальная доза составляет 1 мг глимепирида в сутки. Если при этом достигается надлежащий уровень контроля, для поддерживающей терапии следует использовать именно эту дозировку.

Для различных режимов применения препарата имеются соответствующие формы выпуска.

При недостаточном контроле необходимо поэтапное, с интервалом в 1-2 недели между этапами, повышение дозы, исходя из показателей гликемического контроля, до 2, 3 или 4 мг глимепирида в сутки.

Дозировка более 4 мг глимепирида в сутки даёт лучшие результаты лишь в исключительных случаях. Максимальная рекомендованная доза составляет 6 мг глимепирида в сутки.

Пациентам, заболевание которых не поддаётся достаточному контролю на максимальных суточных дозах метформина, может быть назначена сопутствующая терапия глимепиридом.

Сохраняя используемую дозу метформина, терапию глимепиридом следует начинать с самой низкой дозы с последующим титрованием вплоть до максимальной суточной дозы, в зависимости от желаемого уровня метаболического контроля. Подобную комбинированную терапию следует начинать только под тщательным наблюдением врача.

Пациентам, у которых при использовании Антариса® в максимальной суточной дозе не достигается достаточный уровень контроля, может быть, при необходимости, назначена сопутствующая инсулинотерапия. Сохраняя используемую дозу глимепирида, инсулинотерапию следует начинать в низкой дозе с последующим её повышением, в зависимости от желаемого уровня метаболического контроля. Подобную комбинированную терапию следует начинать только под тщательным наблюдением врача.

Как правило, пациенту достаточно однократной суточной дозы глимепирида. Эту дозу рекомендуется принимать непосредственно до или во время плотного завтрака, а если завтрак пропускается, то непосредственно до или во время первого основного приёма пищи.

Если пациент забывает принять дозу, её не следует компенсировать путём повышения следующей дозы.

Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Если на фоне приёма 1 мг глимепирида один раз в сутки у пациента развивается гипогликемическая реакция, это свидетельствует о том, что для контроля заболевания данному пациенту может быть достаточно только надлежащей диеты.

В ходе лечения, по мере улучшения контроля сахарного диабета, сопровождающегося повышением чувствительности к инсулину, потребность в глимепириде может снижаться. Поэтому, во избежание гипогликемии, следует помнить о необходимости своевременного уменьшения дозы или отмены терапии в подобных случаях. Коррекция дозы может также потребоваться в случае изменений массы тела или образа жизни, а также других факторов, способствующих повышению риска развития гипо- или гипергликемии.

- Переход на Антарис® с других пероральных гипогликемических средств

Переход на Антарис® с других пероральных гипогликемических средств в целом допускается. При переходе на Антарис® необходимо учитывать дозировку и период полувыведения предыдущего лекарственного препарата. В некоторых случаях, в частности, при приёме противодиабетических средств с длительным периодом полувыведения (например, хлорпропамида), рекомендован период вымывания продолжительностью в несколько дней с целью сведения к минимуму риска обусловленных аддитивным эффектом гипогликемических реакций.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг глимепирида в сутки. В зависимости от реакции, может быть предусмотрено поэтапное повышение дозы глимепирида, как описано выше.

- Переход с инсулина на Антарис ®

В исключительных случаях, когда пациенты с сахарным диабетом 2 типа проходят лечение инсулином, может быть показан переход на лечение препаратом Антарис®. Подобный переход должен производиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени: см. раздел «Противопоказания».

Соответствующие реакции приводятся в порядке убывания показателей частоты возникновения (очень часто: ≥ 1/10; часто: от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко: < 1/10 000; с неизвестной [не поддающейся оценке по имеющимся данным] частотой возникновения).

Со стороны кроветровной и лимфатической системы:

-Редко: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, эритропения, гемолитическая анемия и панцитопения, которые, как правило, обратимы и проходят после прекращения приёма препарата.

Неизвестно: тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов менее 10,000/1 мкл и тромбоцитопеническая пурпура

Со стороны иммунной системы:

Очень редко: лейкоцитокластический васкулит, реакции гиперчувствительности легкой степени могут принимать тяжелый характер с переходом в диспноэ, падения кровяного давления и в некоторых случаях давать шок

Неизвестно: возможна перекрестная аллергенность с препаратами сульфонилмочевины, сульфонамидами и некоторыми подобными веществами.

Нарушения метаболизма и питания:

Редко: гипогликемия. Подобные гипогликемические реакции, в основном, носят немедленный характер, могут быть тяжёлыми и не всегда легко поддаются коррекции. Развитие данных реакций, как и в случае с другими схемами гипогликемической терапии, зависит от индивидуальных факторов, таких как особенности питания и дозировка (более подробные сведения приводятся в разделе «Особые указания»).

Со стороны зрительного аппарата:

Неизвестно: преходящие визуальные нарушения, возникающие преимущественно в начале терапии в результате изменений уровня глюкозы в крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень редко: тошнота, рвота, диарея, вздутие, дискомфорт в абдоминальной области и абдоминальные боли, которые в редких случаях приводят к отмене препарата.

Со стороны гепато-билиарной системы:

Неизвестно: повышение уровня печеночных ферментов

Очень редко: отклонения в функциях печени (например, холестаз и желтуха), гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей:

Неизвестно: реакции гиперчувствительности кожных покровов могут проявляться в виде зуда, сыпи, крапивницы и фотосенсибилизации.

Очень редко: снижение уровня натрия в крови.

- гиперчувствительность к глимепириду, другим препаратам сульфонил-мочевины, сульфаниламидам или любому из вспомогательных веществ

- инсулинозависимый сахарный диабет

- тяжёлые нарушения функции почек или печени. В случае тяжёлых нарушений функции почек или печени необходимо перевести пациента на инсулин

Если глимепирид принимается одновременно с некоторыми другими лекарственными препаратами, это может сопровождаться нежелательным усилением или ослаблением его гипогликемического действия. В связи с этим, другие лекарственные препараты следует применять только после сообщения об этом врачу (или по его предписанию).

Глимепирид метаболизируется цитохромом P450 2C9 (CYP2C9). Известно, что на его метаболизм влияет сопутствующее применение индукторов (например, рифампицина) или ингибиторов CYP2C9 (например, флуконазола).

Опубликованные результаты исследования взаимодействия в условиях in vivo показывают, что применение флуконазола, одного из самых сильных ингибиторов CYP2C9, сопровождается приблизительно 2-кратным возрастанием значения площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) глимепирида.

С учётом опыта применения глимепирида и других производных сульфонилмочевины, представляется необходимым указать на следующие взаимодействия.

Усиление эффекта снижения уровней глюкозы в крови и, соответственно, развитие гипогликемии в ряде случаев могут наблюдаться на фоне применения одного из следующих лекарственных препаратов:

фенилбутазона, азапропазона и оксифенбутазона

инсулина и пероральных противодиабетических препаратов, таких как метформин

солей салициловой кислоты и препаратов парааминосалициловой кислоты

анаболических стероидов и мужских половых гормонов

хлорамфеникола, некоторых сульфаниламидов длительного действия, тетрациклинов, хинолоновых антибиотиков и кларитромицина