Невирапин ЖНВЛП
По 60 таблеток помещают в белый непрозрачный флакон из полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском языке помещают в пачку из картона.
Описание лекарственной формы:
Таблетки от белого до почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «М107» на одной стороне и риской на обеих сторонах.
Механизм действия
Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы(ННИОТ) ВИЧ-1. Он прямо связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитическогоцентра энзима. Активность невирапина не связана с темплетными или нуклеозиднымитрифосфатами. ВИЧ-2-обратная транскриптаза и эукариотические ДНК-полимеразы(такие как ДНК-полимеразы человека α, β, γ, s) не ингибируются невирапином.
Резистентность
По результатам исследований in vitro ВИЧ имеет сниженную (в100-250 раз) восприимчивость к Невирапину. В ВИЧ, взятом у пациентов,получающих Невирапин или Невирапин + зидовудин в течение 1-12 недель происходятфенотипические и генотипические изменения. К восьмой неделе монотерапииНевирапином у 100% протестированных пациентов наблюдалось снижение восприимчивостиВИЧ к Невирапину более чем в 100 раз, независимо от дозы. Комбинированнаятерапия Невирапин + зидовудин не изменила уровень образованияНевирапин-резистентного вируса. Была исследована генотипическая ифенотипическая резистентность у пациентов, получающих Невирапин в комбинации с тремя и двумялекарственными средствами, и в сравнительной группе исследования INCAS, неполучающей Невирапин. Ранее не леченные ВИЧ- инфицированные пациенты с числомCD4-клеток 200-600/мм3 получали лечение по схеме Невирапин + зидовудин (n =46), зидовудин + диданозин (n = 51) или Невирапин + зидовудин + диданозин (n = 51)в течение 52 недель и более. Вирусологические оценки проводились в началеиспытания, через 6 и 12 месяцев. Для тестирования фенотипической резистентноститребовалось не менее 1000 копий/мл ВИЧ РНК. За весь период наблюдения былзарегистрирован один случай диданозин-резистентности. Зидовудин-резистентностьпоявлялась чаще через 30 - 60 недель, особенно у пациентов, получающих двойнуюкомбинированную терапию. На основании повышения IC50 зидовудин-резистентностьбыла ниже в группе, получающей Невирапин + зидовудин + диданозин, чем в группахс другой терапией. ОтносительноНевирапин-резистентности все вирусы, которые были упорядочены, несли, покрайней мере, одну мутацию, связанную с резистентностью, с наиболее частыми единичнымиизменениями в локусах К103N и Y181C. Комбинации мутаций были найдены у девятииз 12 наблюдаемых пациентов. Эти данные от INCAS показывают, что применениевысокоактивных лекарственных препаратов связано с задержкой развитиярезистентности к антиретровирусным лекарственным средствам. Клиническоезначение фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечениемНевирапином, не было установлено. Вдополнение к данным, представленным выше, существует риск быстрого развитиярезистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) вслучае вирусологической неудачи.
Перекрестная резистентность
Быстрое формирование штаммов ВИЧ с перекреснойрезистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы наблюдалосьin vitro. Данных по перекрестной резистентности между ненуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы и Невирапином очень мало. У четырех пациентовзидовудин-резистентные вирусы (проверенные in vitro) сохраняли восприимчивостьк Невирапину, а у шести пациентов Невирапин-резистентные вирусы быливосприимчивы к зидовудину и диданозину. Перекрестная резистентность междуНевирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна, так как мишенивовлеченных ферментов различны. Перекрестная резистентность среди существующихв настоящее время ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы довольнообширна. Некоторые генотипические данные резистентности указывают на то, что убольшинства пациентов, потерпевших неудачу с ненуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы, штаммы вирусаразвивают перекрестную резистентность к другому ННИОТ. Имеющиеся в настоящеевремя данные не поддерживают последовательное применение ненуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы.
Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь.Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата составляла:для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9% (средняя величина ± стандартноеотклонение [СО]), а для раствора (прием внутрь) 91 ± 8%. Пик концентрацииневирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мгдостигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль).После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день пикконцентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости от величины дозы.Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состоянияфармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл(17 ± 7 мкмоль).
Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная формакоторых содержит щелочной буфер (например, диданозин), на всасывание невирапинане влияет.
Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируетсяпри физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарныйбарьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмысоставляет около 60%, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл.Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (± 5%) от концентраций в плазме; этосоотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белкамиплазмы.
Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма(реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированныхметаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, спомощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную рольмогут играть и другие изоферменты.
Основной путь биотрансформации и выведения невирапина учеловека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации сглюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, с мочой.Только небольшая доля ( Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции в составе антиретровирусной комбинированной терапии.
- гиперчувствительность к активному компоненту и/или клюбому вспомогательному веществу
- тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификацииChild-Pugh), исходное увеличение уровня АСТ или АЛТ, более чем в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз, превышающее ВГН),
- реакция гиперчувствительности в виде сыпи и общих симптомов или развитие гепатита в анамнезе, которое потребовало отмену препарата или отмечалось повышение уровня АСТ/ АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, в ходе терапии невирапином,которое возобновлялось после повторного применения невирапина
- редкие наследственные заболевания непереносимости галактозы (галактоземия, дефицит лактазы Лаппа или синдром пониженного всасывания глюкозо-галактозы)
- одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum) (риск снижения концентрации в плазме и уменьшения эффективности невирапина)
- совместное применение рифампицина и невирапина
- детский и подростковый возраст до 16 лет
- беременность и период лактации
В репродуктивных исследованиях, проведенных на беременных крысах и кроликах не было обнаружено никакой заметной тератогенности. Никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Несмотря на то, что способность невирапина предотвращатьтрансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (у женщин, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации риска трансмиссии ВИЧ-1 ребенку рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов с применением антиретровирусных препаратов, когда это представляется возможным. Поэтому Невирапин не рекомендуется применять во время беременности. Результаты фармакокинетического исследования с участием 10 беременных женщин с ВИЧ-1, получавших однократную пероральную дозу невирапина 100 мг или 200 мг в среднем за 5-8 часовдо родов, показали, что невирапин легко проникает через плаценту и был обнаруженв грудном молоке. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания, чтобы избежать, риска послеродовой передачи ВИЧ, а также прекратить грудное вскармливание, если они принимают невирапин.
Способ применения и дозы:
Взрослые и подростки старше 16 лет и с массой тела более 50кг.
Рекомендуемая доза Невирапина - одна таблетка 200 мг в деньв течение первых 14 дней (использование этого начального периода необходимо,так как установлено, что при этом уменьшается частота сыпи), а в последующем одна таблетка 200 мг 2 раза в день в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами, которые пациент не принимал ранее. Суммарная суточная доза невирапина не должна превышать 400 мг.
Если Невирапин будет применяться в качестве монотерапии, то быстро развивается устойчивость вируса к препарату, поэтому Невирапин всегда должен применяться в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Присопутствующей антиретровирусной терапии, сопровождаемой постоянным контролем врача, должна соблюдаться рекомендуемая доза.
Подбор дозы
До начала лечения Невирапином, а также с определенным интервалом в течение времени лечения должны проводиться клинические и биохимические исследования крови, включающие в себя исследование функции печени.
В случае высыпаний во время начального 14 - дневного приема 200 мг в день, нельзя увеличивать дозу Невирапина до прекращения высыпания. Вслучае единичного высыпания необходим контроль.
В случае перерыва в приеме Невирапина более 7 дней рекомендуется возобновлять прием с начальной дозы, по одной таблетке 200 мг вдень в течении первых 14 дней, затем по одной таблетке 200 мг два раза в день.
Часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, Передозировка:
Сообщалось о случаях передозировки невирапином (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней).
Симптомы: отеки, узловатая эритема, усталость, жар, головная боль, бессонница, тошнота, легочные инфильтраты, сыпь, головокружение, рвота,повышение уровня трансаминазы и потеря веса.
Лечение: антидота для устранения передозировки не имеется. После отмены препарата все указанные явления прекращались.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ): в случае применения невирапина в комбинации с зидовудином, диданозином илизалцитабином корректировка дозы не требуется,. После объединения данных двухисследований зидовудина (n = 33), в которых пациенты с ВИЧ-1 получали 400 мг невирапинав день отдельно или в комбинации с 200-300 мг диданозина или от 0,375 до 0,75мг залцитабина на фоне лечения зидовудином, невирапин вызвал незначимое снижение на 13% площади зидовудина под кривой (AUC) и незначимое увеличение на5,8% максимальной концентрации зидовудина. В подгруппе пациентов (n = 6),получавших 400 мг невирапина в день и диданозин на фоне лечения зидовудином, невирапин вызвал значимое снижение на 32% AUC зидовудина и незначимое снижение на 27% максимальной концентрации зидовудина. Объединенные данные показывают,что зидовудин не имеет никакого влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании невирапин не имел никакого влияния на установившуюся фармакокинетику как диданозина (n = 18), так и залцитабина (n = 6). Результаты 36-дневного исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 25),получающих невирапин, нелфинавир (750 мг три раза в день) и ставудин (30-40 мгдва раза в день), не показали статистически значимых изменений AUC или максимальной концентрации ставудина. Кроме того, популяционноеисследование фармакокинетики с участием 90 пациентов, получающих ламивудин с невирапиномили плацебо, не показало изменения в явном клиренсе и объеме распределения ламивудина, что свидетельствует об отсутствии индуктивного влияния не вирапина на клиренс ламивудина. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ): Результаты клинического испытания (n=14)показали, что сопутствующее применение эфавиренза не повлияло на установившиеся фармакокинетические параметры невирапина. Однако, уровень лекарственного действия эфавиренза значительно снижается в присутствии невирапина. AUC эфавиренза уменьшилась на 22%, а максимальная концентрация - на 36%. При совместном применении с невирапином рекомендуется увеличение дозы эфавиренза до 800 мг один раз в день. Ингибиторы протеазы (ИП): невирапин является умеренным индуктором ферментов печени CYP3A, поэтому, возможно, что совместное применение с ИП (также метаболизируемыми с участием CYP3A) может привести к изменению концентрации любого из двух препаратов в плазме крови. Саквинавир: результаты клинического испытания (n = 31) с участием ВИЧ-инфицированных пациентов,получающих невирапин и саквинавир (твердые желатиновые капсулы, 600 мг три разав день), показали, что их совместное применение приводит к снижению в среднемна 24% (p = 0,041) AUC саквинавира и к незначимому изменению концентрации невирапинав плазме крови. Снижение концентрации саквинавира в плазме крови из-за этого взаимодействия может привести к снижению предельной концентрации саквинавира вплазме крови, достигнутой с помощью твердой желатиновой капсулы препарата. Другое исследование (n=20) применения саквинавира в мягкой гелевой капсуле (мгк) один раз в день с дозой ритонавира 100 мг, вкотором одновременно получали невирапин, показало, что комбинация саквинавира(мгк) и 100 мг ритонавира не оказала никакого значимого эффекта на фармакокинетические параметры невирапина.Воздействие невирапина на фармакокинетику саквинавира (мгк) в присутствии 100 мг ритонавира, было умеренным и клинически незначимым. Индинавир: результаты клинического испытания (n = 25) сучастием ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих невирапин и индинавир (800 мгкаждые 8 часов) показали, что их совместное назначение приводит к уменьшению (p Особые указания:
При монотерапии препаратом Невирапин быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому Невирапин должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами. Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени,за исключением ГГТ), лечение Невирапином необходимо прекратить. Невирапин недолжен назначаться повторно тем пациентам, которым потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного Невирапином. Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режима терапии, особенново время начального 14-дневного периода.
Реакции со стороны кожи
Серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции,включая фатальные случаи, наблюдались у пациентов при приеме Невирапина главным образом в течение первых 6 недель терапии. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и реакции гиперчувствительности. Невирапин должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов, в том числе при гепатите, эозинофилии,гранулоцитопении и дисфункции почек, или другими признаками поражения внутренних органов. Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Невирапина является сыпь. Должен строго соблюдаться режим дозирования в начальном периоде лечения, что уменьшает частоту развития сыпи. Пациенты должны быть проинформированы о том,что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Дозировка 200мг один раз в сутки не должна назначаться более 28 дней, необходимо вовремя назначить альтернативную терапию из-за возможного риска развития устойчивости к препарату. Показано, что одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема Невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6недель терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин, по-видимому,больше, чем у мужчин, как в случае применения Невирапина, так и терапии, несодержащей Невирапин. Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться сврачом. Повторное применение Невирапина у этих пациентов не допускается. Если упациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Невирапина, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (АСТ или АЛТ превышает более чем в 5 раз ВГН) Невирапин должен быть отменен. В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии или мфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом; эозинофилией, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, Невирапин должен быть отменен; повторное применение препарата не допускается.
Реакции со стороны печени
У пациентов, лечившихся Невирапином, отмечались тяжелая или угрожающая жизни гепатотоксичность, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которого необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Однако риск сохраняется и после этого периода, и постоянный контроль должен продолжаться через короткие интервалы времени в течение лечения. Повышенный риск нежелательных гепатотоксических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому контроль должен проводиться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Невирапина и что появление признаков, указывающих наразвитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии,в том числе и во время применения режимов, включающих Невирапин, отмечается приисходном увеличении уровней АСТ или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению сверхней границей нормы и/или при наличии гепатита B и/или C. Риск развития гепатотоксических реакций,ассоциированных с сыпью, у женщин, по-видимому, в три раза выше, чем у мужчин(5,8 % в сравнении с 2,2 %). Риск развития гепатотоксических реакций,ассоциированных с сыпью при лечении Невирапином, может быть также выше упациентов с более высоким числом CD4 клеток. По данным ретроспективного анализа, у женщин счислом CD4 клеток более 250 клеток/мм3, риск гепатотоксических реакций,ассоциированных с сыпью, был в 12 раз выше, чем у женщин с числом CD4 клетокменее 250 клеток/мм3 (11,0 % в сравнении с 0,9%). Повышенный риск наблюдался иу мужчин с числом CD4 клеток >400 клеток/мм3 по сравнению с мужчинами счислом CD4 клеток Условия хранения: